CINQAERO est indiqué chez l'adulte en traitement additionnel de l'asthme éosinophilique sévère insuffisamment contrôlé par les corticostéroïdes inhalés à dose élevée associés à un autre médicament destiné au traitement continu de fond (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Le reslizumab ne doit pas être utilisé pour traiter les exacerbations aiguës de l'asthme. Des symptômes ou des exacerbations de l'asthme peuvent survenir pendant le traitement.

Il convient d'indiquer au patient qu'il doit consulter un médecin si les symptômes d'asthme restent non

contrôlés ou s'aggravent après l'instauration du traitement.

Réactions d'hypersensibilité et réactions liées à l'administration

Des réactions systémiques aigües, incluant des réactions anaphylactiques, ont été rapportées avec reslizumab (voir rubrique Effets indésirables). Ces effets indésirables ont été observés pendant la perfusion intraveineuse ou dans les 20 minutes suivantes. Les patients doivent rester sous surveillance pendant l'administration du reslizumab et pendant une durée suffisante après la perfusion. En cas de réaction anaphylactique, l'administration du reslizumab doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être mis en place. Le traitement par reslizumab doit être définitivement arrêté (voir rubrique Contre-indications).

Infections parasitaires (helminthiques)

Les éosinophiles peuvent être impliqués dans la réponse immunitaire à certaines infections helminthiques. Les patients présentant des infestations helminthiques préexistantes doivent être traités avant la mise en route du traitement par reslizumab. Si l'infection survient au cours du traitement par reslizumab et si le traitement antihelminthique n'apparait pas suffisamment efficace, une interruption temporaire du traitement par reslizumab devra être envisagée.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de tolérance

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours du traitement a été l'élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK), rapportée chez environ 2 % des patients traités. Une réaction anaphylactique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) a été rapportée chez moins de 1 % des patients traités.

Au cours des études cliniques contrôlées, la proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable a été de 5 % dans le groupe reslizumab 3 mg/kg et dans le groupe placebo.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Un total de 2 195 sujets a reçu au moins une dose de reslizumab. Parmi ces sujets, 1 006 patients asthmatiques ont été exposés au reslizumab pendant au moins 6 mois, 759 pendant au moins 1 an et 237 pendant plus de 2 ans (jusqu'à 3 ans).

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés avec le reslizumab au cours des études contrôlées contre placebo dans l'asthme sur une durée de traitement allant jusqu'à 52 semaines à la dose de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse (1 028 patients).

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence [les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)].

Tableau 2 : effets indésirables

Description de certains effets indésirables particuliers

Réaction anaphylactique

Une réaction anaphylactique, qui est un effet indésirable grave, a été rapportée et considérée comme liée au reslizumab chez 3 patients (0,19 %) au cours des études contrôlées contre placebo et menées en ouvert dans l'asthme. Ces réactions ont été observées pendant ou dans les 20 minutes suivant la fin de la perfusion de reslizumab et ont été décrites dès la deuxième dose de reslizumab. L'évolution a été favorable et sans séquelle après un traitement standard. Les manifestations consistaient en une atteinte de la peau ou des muqueuses, une dyspnée, un sifflement respiratoire, des symptômes gastro- intestinaux et des frissons. Ces cas ont entrainé l'arrêt du traitement. Il n'a pas toujours été possible d'établir si les symptômes pouvaient être attribués à une réaction anaphylactique, à un autre type de réaction d'hypersensibilité ou à la perfusion elle-même (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Myalgie

Des myalgies ont été rapportées, lors des études contrôlées contre placebo dans l'asthme, chez 0,97 % des patients (10 sur 1 028) dans le groupe reslizumab 3 mg/kg contre 0,55 % des patients (4 sur 730) dans le groupe placebo.

Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)

Les élévations de la créatine phosphokinase sanguine ont été transitoires et asymptomatiques et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement.

Cancers

Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo, 6 patients sur 1 028 (0,6 %) traités par 3 mg/kg de reslizumab ont présenté au moins une tumeur maligne, contre 2 patients sur 730 (0,3 %) dans le groupe placebo. Les cancers observés chez les patients traités par le reslizumab étaient de nature diverse et sans organe cible spécifique.

Population pédiatrique

L'expérience pédiatrique est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données disponibles n'ont pas indiqué de différence du profil de tolérance du reslizumab entre les populations pédiatriques et adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Les patients doivent rester sous surveillance pendant l'administration du traitement et pendant une durée suffisante après la perfusion.

Les patients présentant des infestations helminthiques préexistantes doivent être traités avant la mise en route du traitement.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN ou L'INFIRMIER/ERE en cas de réaction allergique (démangeaisons, difficultés à respirer, sifflement respiratoire, fièvre, tremblements, sensations vertigineuses, maux de tête, nausées, vomissements, gêne abdominale, éruption cutanée, rougeur ou gonflement).

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de reslizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de CINQAERO pendant la grossesse. Il convient de tenir compte de la longue demie vie du reslizumab (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Allaitement

On ne sait pas si le reslizumab est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du reslizumab dans le lait. Des anticorps peuvent être transmis au nouveau-né humain par l'intermédiaire du lait maternel pendant les premiers jours suivant la naissance. Pendant cette courte période, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Après cette période, CINQAERO peut être utilisé pendant l'allaitement, si nécessaire.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant la fertilité chez l'Homme. Les données non-cliniques disponibles ne semblent pas indiquer d'effet sur la fertilité.

Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec le reslizumab. Les données in vitro indiquent qu'il est peu probable que l'IL-5 et le reslizumab aient un effet sur l'activité des CYP1A2, 3A4 ou 2B6. Compte tenu des caractéristiques du reslizumab, aucune interaction médicamenteuse n'est a priori attendue. Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population confirment que l'utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs aux leucotriènes ou de corticostéroïdes systémiques ne modifie pas la pharmacocinétique du reslizumab (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'utilisation du reslizumab n'a pas été étudiée chez les patients traités simultanément avec des médicaments immunosuppresseurs autres que des corticostéroïdes oraux (CSO). Par conséquent, le profil de sécurité et d'efficacité du reslizumab dans ces situations n'est pas établi.

L'utilisation du reslizumab n'a pas été étudiée chez les patients recevant des vaccins vivants. Aucune donnée n'est disponible concernant le risque infectieux en cas de contact avec des sujets ayant reçu des vaccins vivants ou la réponse à une vaccination par vaccins vivants des patients traités par reslizumab.

CINQAERO doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l'asthme sévère (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Posologie

CINQAERO est administré en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines.

Patients pesant moins de 35 kg ou plus de 199 kg

La dose recommandée est de 3 mg/kg de poids corporel. Le volume (en mL) à prélever dans le(s) flacon(s) doit être calculé comme suit : 0,3 × poids corporel du patient (en kg).

Patients pesant entre 35 kg et 199 kg

La dose recommandée est obtenue en utilisant le nombre de flacons indiqué dans le tableau 1 ci- dessous. La dose recommandée dépend du poids corporel du patient et ne doit être ré-ajustée qu'en cas de changement significatif de ce poids.

Tableau 1 : posologie et nombre de flacons correspondants* à utiliser chez les patients pesant entre 35 kg et 199 kg

Durée du traitement

CINQAERO est un traitement au long cours.

La décision de poursuivre ou non le traitement doit être réévaluée au minimum une fois par an en fonction de la sévérité de la maladie et du niveau de contrôle des exacerbations d'asthme.

Omission d'une administration

Si une perfusion de reslizumab n'est pas effectuée à la date prévue, le traitement doit être repris dès que possible à la dose et à la fréquence initialement prescrites. Ne pas administrer de dose double pour compenser une dose omise.

Populations particulières

Sujets âgés

Les données disponibles concernant l'utilisation du reslizumab chez les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées. L'exposition systémique observée avec reslizumab chez les patients âgés de plus de 65 ans est similaire à celle observée chez les patients âgés de 18 à < 65 ans. Par conséquent, il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation posologique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CINQAERO chez les enfants et les adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible chez les enfants d'âge inférieur ou égal à 11 ans. Les données actuellement disponibles chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques, mais elles ne permettent pas d'établir la posologie adaptée.

Mode d'administration Voie intraveineuse.

CINQAERO doit être administré exclusivement en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, orale ou intramusculaire.

Le volume prélevé de CINQAERO sera dilué dans une poche pour perfusion contenant 50 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La solution diluée sera ensuite administrée par perfusion intraveineuse de 20 à 50 minutes en utilisant un filtre de perfusion stérile, apyrogène, à usage unique et perméable aux protéines (0,2 µm).

CINQAERO ne doit pas être injecté en bolus ni être utilisé sans avoir été préalablement dilué.

La perfusion doit être immédiatement interrompue si le patient présente une réaction d'hypersensibilité au reslizumab ou à l'un des excipients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Durée de conservation :

3 ans

 Médicament dilué

La stabilité physicochimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée entre 2 °C et 8 °C et à 25 °C dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) à l'abri de la lumière sur une durée allant jusqu'à 16 heures.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 16 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

    Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La dose unique la plus élevée administrée par voie intraveineuse rapportée était de 12,1 mg/kg et n'a pas eu de conséquences cliniques pour le patient. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en la surveillance des signes ou symptômes d'effets indésirables et l'administration d'un traitement symptomatique adapté.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques pour les syndromes obstructifs des voies aériennes ; code ATC : R03DX08

Mécanisme d'action

Le reslizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4, κ) dirigé contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. Le reslizumab se lie spécifiquement à l'IL-5 et interfère avec la liaison de l'IL-5 à son récepteur de surface cellulaire. L'IL-5 est une cytokine impliquée dans la différenciation, la maturation, le recrutement et l'activation des éosinophiles humains. Le reslizumab se lie à l'IL-5 humaine avec une affinité de l'ordre du picomolaire, bloquant ainsi sa fonction biologique, ce qui a pour conséquence de réduire la survie et l'activité des éosinophiles.

Effets pharmacodynamiques

Effet sur le taux d'éosinophiles dans l'expectoration

L'effet du reslizumab chez les patients atteints d'asthme et présentant un taux élevé d'éosinophiles dans l'expectoration (d'au moins 3 %) a été évalué au cours d'une étude clinique de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, avec le reslizumab 3 mg/kg, pendant 15 semaines. Les taux d'éosinophiles dans l'expectoration ont été mesurés dans un sous-groupe de 38 patients adultes à la fin du traitement. Au cours de cette étude, le taux d'éosinophiles dans l'expectoration a été réduit de 82 % à la fin du traitement par rapport à la valeur initiale moyenne de 17,4 % (écart type : 15,9 %) dans le groupe reslizumab.

Effet sur les éosinophiles sanguins circulants

Au cours des études cliniques I et II menées avec le reslizumab 3 mg/kg, la diminution du nombre d'éosinophiles sanguins circulants a été observée après la première dose et s'est maintenue tout au long des 52 semaines de traitement, sans signes de tachyphylaxie. Selon les données groupées, le nombre moyen d'éosinophiles était de 655 µL-1 (n = 476) et 654 µL-1 (n = 477) dans les groupes placebo et reslizumab en début d'étude et de 514 µL-1 (n = 405) et 61 µL-1 (n = 407) en semaine 52. Le retour progressif du nombre d'éosinophiles vers la valeur à l'inclusion a été observé chez les patients ayant atteints une période de suivi de 90 jours (394 µL-1, n = 36). La diminution du nombre d'éosinophiles sanguins était liée aux taux sanguins de reslizumab.

La réduction du nombre d'éosinophiles sanguins observée sous reslizumab chez les patients ayant des anticorps anti-reslizumab n'a pas été différente de celle observée chez les patients chez qui il n'a pas été retrouvé d'anticorps anti-reslizumab.

Efficacité et tolérance cliniques

Présentation générale de l'efficacité clinique

L'efficacité du reslizumab dans le traitement de l'asthme à éosinophiles (taux d'éosinophiles sanguins ≥ 400 µL-1) a été évaluée dans le cadre de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études I à III) d'une durée comprise entre 16 et 52 semaines et ayant inclus 1 268 patients présentant un asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé par les corticostéroïdes inhalés (CSI) à dose moyenne à élevée (au moins 440 µg de propionate de fluticasone par jour ou équivalent), associés ou non à d'autres traitements de fond de l'asthme. L'utilisation antérieure d'une immunothérapie allergénique stable était autorisée.

Les études I et II étaient des études randomisées, contrôlées contre placebo, menées sur 52 semaines chez des patients ayant présenté au moins une exacerbation d'asthme ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes systémiques au cours des douze mois précédents. Le traitement d'entretien par CSO (jusqu'à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) était autorisé. Les patients ont reçu 13 doses de placebo ou de reslizumab 3 mg/kg administrées toutes les 4 semaines.

L'étude III était une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 16 semaines. Les critères d'inclusion dans cette étude ne prévoyaient pas que les patients aient obligatoirement des antécédents d'exacerbations d'asthme. Le traitement d'entretien par CSO n'était pas autorisé. Les patients ont reçu quatre doses de placebo ou de reslizumab 0,3 mg/kg ou 3 mg/kg, administrées toutes les 4 semaines.

Le tableau 3 présente les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des sujets des études I, II et III.

Tableau 3 : caractéristiques démographiques et caractéristiques à l'inclusion des sujets des études I à III dans l'asthme

Études I et II

Le critère d'évaluation principal d'efficacité, dans les études I et II, était la fréquence des exacerbations d'asthme par patient au cours des 52 semaines de traitement. Dans les deux études, l'exacerbation d'asthme était définie comme une aggravation de l'asthme nécessitant les interventions médicales suivantes :

1. utilisation de corticostéroïdes systémiques ou augmentation des doses de CSI pendant 3 jours ou plus, et/ou

   traitement d'urgence lié à l'asthme incluant au moins l'un des éléments suivants : consultation non programmée chez le médecin pour une nébulisation de traitement bronchodilatateur ou autre traitement d'urgence visant à prévenir l'aggravation des symptômes asthmatiques, consultation dans un service d'urgences pour un traitement lié à l'asthme ou hospitalisation liée à l'asthme.

Population générale

Au cours des études I et II, les patients recevant le reslizumab 3 mg/kg ont présenté des réductions significatives des exacerbations d'asthme (respectivement 50 % et 59 %) comparativement au placebo (voir le tableau 4). La réduction globale a été de 54 %.

Tableau 4 : fréquence des exacerbations d'asthme au cours des 52 semaines de traitement - études I et II, données regroupées (études I et II) pour la population globale et le sous-groupe GINA 4 et 5

Dans le sous-groupe de patients ayant nécessité des cures de CSO pour la prise en charge des exacerbations de leur asthme, une diminution de la fréquence des exacerbations d'asthme de 56 % (p < 0,0001) et de 60 % (p < 0,0001) ont été observées respectivement dans l'étude I et l'étude II. Une réduction des exacerbations d'asthme ayant conduit à une hospitalisation ou un passage aux urgences a été observée avec le reslizumab 3 mg/kg mais sans atteindre le seuil de significativité statistique [34 % (p = 0,2572) et 31 % (p = 0,4020) respectivement dans l'étude I et l'étude II].

La proportion de patients n'ayant pas présenté d'exacerbation d'asthme pendant les 52 semaines de traitement a été plus élevée dans le groupe reslizumab 3 mg/kg (62 % et 75 %) que dans le groupe placebo (46 % et 55 %) respectivement dans les études I et II.

Patients atteints d'asthme éosinophilique sévère

Dans les études I et II, l'asthme à éosinophiles sévère étai défini selon les critères des stades 4 et 5 de la classification GINA (CSI à dose moyenne à élevée [≥ 440 µg de propionate de fluticasone] associés à un autre traitement de fond, avec ou sans traitement d'entretien par CSO) et présentant un nombre d'éosinophiles sanguins circulants ≥ 400 µL-1 au début du traitement. Dans les études I et II, 763 patients remplissaient ce critère. Les résultats de l'évaluation sur le critère principal d'efficacité sont présentés dans le tableau 4. L'analyse des données regroupées issues des études I et II, montre une réduction significative des exacerbations d'asthme (56 % dans le sous-groupe GINA 4 et 5) chez les sujets traités par reslizumab 3 mg/kg comparativement au placebo.

L'effet du reslizumab 3 mg/kg administré toutes les 4 semaines sur les critères d'évaluation secondaires, notamment le VEMS, le score de qualité de vie AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), le score de contrôle de l'asthme ACQ (Asthma Control Questionnaire) et le score symptomatique ASUI (Asthma Symptom Utility Index), confirme également son efficacité en comparaison avec le placebo. Des améliorations ont été observées dès 4 semaines après la première dose de reslizumab (16 semaines pour le score AQLQ) et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.

Les résultats correspondant au VEMS, au score ACQ et au score AQLQ sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous pour la population globale et pour le sous-groupe GINA 4 et 5.

Tableau 5 : différence entre traitements de l'évolution moyenne d'une sélection de critères secondaires d'efficacité par rapport à la valeur initiale - données combinées (études I et II) pour la population globale et pour le sous-groupe GINA 4 et 5

Patients atteints d'asthme à éosinophiles sévère réfractaire

Le reslizumab a entraîné des réductions significatives des exacerbations d'asthme en comparaison avec le placebo chez les patients atteints d'asthme réfractaire (59 %) et ceux atteints d'asthme non réfractaire (49 %). Les résultats ont été confirmés par les critères secondaires d'efficacité en cohérence avec à ceux observés dans la population globale.

Étude III

Le critère d'évaluation principal était l'évolution du VEMS entre le début de l'étude et la semaine 16. Au cours de l'étude III, les patients recevant le reslizumab 3 mg/kg ont présenté des augmentations significativement plus importantes du VEMS par rapport au début d'étude que les patients sous placebo (différence entre traitements : 160 mL, p = 0,0018). Des améliorations du VEMS ont été notées 4 semaines après la première dose de reslizumab.

Immunogénicité

Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo, menées pendant 16 à 52 semaines, de faibles titres d'anticorps anti-reslizumab, souvent transitoires, ont été détectés chez 53 des 983 patients asthmatiques (5 %) recevant le reslizumab 3 mg/kg. Lors d'une phase d'extension en ouvert, de faibles titres d'anticorps anti-reslizumab, souvent transitoires, ont été détectés chez 49 des 1 014 patients asthmatiques (5 %) ayant reçu 3 mg/kg de reslizumab sur une durée allant jusqu'à 36 mois. Les anticorps anti-reslizumab ne semblent pas avoir d'effet sur l'exposition systémique au reslizumab. Il n'a pas été observé d'impact sur la pharmacodynamique clinique, l'efficacité et la sécurité.

Groupes ethniques

Les analyses de la pharmacocinétique de population ont indiqué que la pharmacocinétique du reslizumab n'était pas significativement différente selon le groupe ethnique (caucasiens, noirs et asiatiques). Les données de sécurité concernant les populations non caucasiennes sont limitées.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études dans l'asthme réalisées avec CINQAERO dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Dans le cadre de deux études menées sur 52 semaines (études I et II) évaluant la survenue d'exacerbations et dans une étude menée sur 16 semaines (étude III) évaluant l'effet sur la fonction respiratoire, 39 patients pédiatriques asthmatiques âgés de 12 à 17 ans ont été randomisés en vue de recevoir du reslizumab à une dose de 0,3 mg/kg, du reslizumab à une dose de 3 mg/kg ou le placebo. Dans les études I et II uniquement, les patients devaient avoir présenté au moins une exacerbation d'asthme ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes systémiques au cours de l'année précédant leur entrée dans l'étude. Les exacerbations d'asthme n'ont été évaluées que dans les études évaluant les exacerbations [études I et II : reslizumab 3 mg/kg (n = 14) et placebo (n = 11)]. Il n'a pas été observé d'effet du traitement sur les exacerbations d'asthme dans ce groupe d'âge [rapport des taux d'exacerbation d'asthme (reslizumab/placebo) de 2,09]. En raison de la taille réduite de l'échantillon et des déséquilibres initiaux entre les groupes consécutifs à l'analyse de sous-groupe, aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'efficacité dans l'asthme dans la population pédiatrique.

Des concentrations sériques maximales d'environ 80 µg/mL sont habituellement observées à la fin de la perfusion. Après le pic plasmatique, les concentrations sériques du reslizumab diminuent généralement selon un schéma biphasique. Après administrations répétées, le facteur d'accumulation du reslizumab était d'environ 1,5 à 1,9. La cinétique apparait linéaire dans l'intervalle de doses compris entre 0,3 mg/kg et 3,0 mg/kg. La variabilité interindividuelle de la concentration maximale et de l'exposition systémique est d'environ 20 % à 30 %

L'analyse de la pharmacocinétique de population, n'a pas révélé d'effet des anticorps anti-reslizumab circulants sur l'exposition systémique au reslizumab.

Distribution

Le volume de distribution du reslizumab est d'environ 5 L, suggérant une faible distribution extravasculaire.

Biotransformation

Comme les autres anticorps monoclonaux, le reslizumab est vraisemblablement dégradé en peptides de petites tailles et en acides aminés par protéolyse enzymatique. Dans la mesure où le reslizumab se lie à un transporteur soluble, une clairance linéaire est attendue indépendamment de la fixation au transporteur.

Élimination

La clairance du reslizumab est d'environ 7 mL/heure. Le reslizumab a une demi-vie d'environ 24 jours.

Populations particulières

Sujets âgés

La pharmacocinétique du reslizumab a été similaire chez les adultes (18 à 65 ans ; n = 759) et chez les patients âgés (plus de 65 ans ; n = 30).

Population pédiatrique

Les valeurs d'expositions systémiques, chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans (n = 15), recouvraient les valeurs observées dans les autres groupes d'âges, bien que la valeur médiane ait été légèrement inférieure à celle des patients adultes (18 à 65 ans ; n = 759) et des patients âgés (plus de 65 ans ; n = 30).

Sexe

La pharmacocinétique du reslizumab n'a pas été significativement différente entre les hommes et les femmes.

Groupes ethniques

Les analyses de la pharmacocinétique de population ont indiqué que la pharmacocinétique du reslizumab n'était pas significativement différente selon le groupe ethnique (caucasiens, noirs et asiatiques).

Insuffisance hépatique

Le reslizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'est pas attendu de retentissement de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du reslizumab dans la mesure où les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme. Dans une analyse de pharmacocinétique de population, les patients ont été classés en fonction de l'atteinte de leur fonction hépatique en début d'étude. Le bilan hépatique était normal pour la majorité des patients inclus (n = 766, environ 95 %) ou légèrement élevé (avec soit une bilirubine totale dépassant la limite supérieure de la normale [LSN] mais inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, soit un taux sérique d'aspartate aminotransférase supérieure à la LSN et un taux sanguin de bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN ; n = 35, environ 4 %). Il n'a pas été observé de différence significative de la pharmacocinétique du reslizumab entre ces groupes.

Insuffisance rénale

Le reslizumab est un anticorps qui a une masse moléculaire de 147 kDa et ne devrait donc pas être excrété dans les urines. Dans l'analyse de la pharmacocinétique de population certains patients présentaient une fonction rénale normale [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) supérieur ou égal à 90 mL/min/1,73 m2 ; n = 294, environ 37 %], d'autres présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 - 89 mL/min/1,73 m2 ; n = 446, environ 56 %) ou une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 - 59 mL/min/1,73 m2 ; n = 63, environ 8 %). Il n'a pas été observé de différence notable de la pharmacocinétique du reslizumab entre ces groupes selon leur fonction rénale. Le reslizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale chronique terminale.

CINQAERO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

CINQAERO est fourni sous forme de solution à diluer pour perfusion dans un flacon à usage unique.

La solution pour perfusion est destinée à être administrée uniquement en perfusion par voie

intraveineuse après dilution et doit être préparée comme suit, en respectant les règles d’asepsie :

Préparation de la solution pour perfusion

1.  Sortir CINQAERO du réfrigérateur. Ne pas secouer le flacon.

2.  Le médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. La solution à diluer est limpide à légèrement trouble, opalescente, incolore à légèrement jaune. Des particules protéiques peuvent être observées dans la solution à diluer sous la forme de particules amorphes, translucides à blanches, dont certaines peuvent présenter un aspect fibreux. Cela n’a rien d’inhabituel pour une solution protéique. La solution à diluer ne doit pas être utilisée si elle est colorée (hormis la légère coloration jaune) ou si des particules étrangères sont présentes.

3.  Une seringue adaptée doit être utilisée pour prélever la quantité nécessaire de solution à diluer

dans le(s) flacon(s) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

4. Transférer lentement le contenu de la (des) seringue(s) dans une poche pour perfusion contenant 50 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

5. La solution à diluer ne contient aucun conservateur. Toute solution à diluer restant dans le(s) flacon(s) doit être éliminée.

6. Il est recommandé d’administrer la solution pour perfusion immédiatement après préparation. La solution de CINQAERO diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) peut être conservée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C (ou à une température ne dépassant pas 25 °C si la dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées), à l’abri de la lumière, sur une durée allant jusqu’à 16 heures.

7. CINQAERO est compatible avec les poches pour perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO).

Instructions pour l’administration

1. CINQAERO doit être administré par un professionnel de santé préparé à gérer les éventuelles

réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le patient doit être

maintenu en observation pendant la durée de la perfusion et pendant une durée appropriée par la suite. Les symptômes de réactions allergiques graves doivent être expliqués aux patients afin qu’ils puissent les identifier.

2. Si la solution pour perfusion a été placée au réfrigérateur, il convient de la laisser se réchauffer à température ambiante (15 °C - 25 °C).

3. La solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse pendant 20 à 50 minutes. La durée de la perfusion pourra varier selon le volume total à perfuser.

4. La solution pour perfusion ne doit pas être administrée en même temps que d’autres médicaments dans la même ligne intraveineuse. Aucune étude de compatibilité physique ou biochimique n’a été réalisée pour évaluer l’administration concomitante du reslizumab avec

d’autres médicaments.

5. Un nécessaire à perfusion comprenant un filtre intégré, stérile, apyrogène, perméable aux protéines (pores de 0,2 µm) doit être utilisé pour réaliser la perfusion. CINQAERO est compatible avec les filtres pour perfusion intégrés perméables aux protéines, en

polyéthersulfone (PES), fluorure de polyvinylidène (PVDF), nylon, acétate de cellulose (AC).

6. Une fois la perfusion terminée, purger le nécessaire à perfusion à l’aide d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile pour s’assurer que la solution pour perfusion de CINQAERO a été administrée en totalité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

 Liste I

 Prescription initiale hospitalière annuelle

 Prescription réservée aux spécialistes et services PNEUMOLOGIE

 Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en PNEUMOLOGIE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Solution limpide à légèrement trouble, opalescente, incolore à légèrement jaune. Des particules protéiques peuvent être présentes.

2,5 mL de solution à diluer dans un flacon en verre transparent de type I fermé par un bouchon en caoutchouc butyle avec revêtement en poly(éthylène-co-tétrafluoroéthylène) recouvert d'un anneau serti en aluminium et d'un opercule amovible en plastique blanc.

    1 f

lacon de 2,5 mL.